適合度是指某種基因型個體在一定環(huán)境條件下將其基因傳遞給后代的能力，其本質(zhì)在于某種基因型個體的生育能力，是個體對環(huán)境適應(yīng)能力的衡量指標(biāo)。從進化的意義上，一個群體對環(huán)境的適應(yīng)程度可以用適合度(fitness)來衡量，即通過個體成功繁殖數(shù)來定量表征。然而，對于人類群體來講，由于世代時間長，直接計算后代數(shù)量通常是不可行的。所以，生殖適合度可以基于新生兒存活率、出生體重和發(fā)育狀態(tài)來間接評估，這些都是與繁殖成功有因果關(guān)系的重要表型。
根據(jù)達爾文對“適應(yīng)”(adaptation)的定義，適應(yīng)包括生存(survival)與生育(reproduction)兩個方面的成功。青藏高原由于其高原缺氧環(huán)境而成為人類定居的最極端環(huán)境之一，世居高原的藏族居民經(jīng)過漫長的自然選擇已經(jīng)獲得了對高原低氧環(huán)境的最優(yōu)適合度，即與移居高原的平原漢族人群相比，世居高原的藏族居民在低氧環(huán)境中的生存能力與生育能力均呈現(xiàn)出適應(yīng)優(yōu)勢。對于藏族人群如何在高原環(huán)境下成功生存已經(jīng)有大量的研究報道，特別是近十幾年來西藏阜康醫(yī)院與中國科學(xué)院昆明動物研究所、西藏大學(xué)、青海省高原醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院等單位合作在這一領(lǐng)域開展了持續(xù)性研究，系統(tǒng)揭示了藏族人群的適應(yīng)優(yōu)勢主要是通過下調(diào)EPAS1的表達水平來維持高原環(huán)境下的正常生理功能。然而，有關(guān)藏族人群如何在高原環(huán)境下保持高生育力的研究還很少，藏族人群在高原低氧極端環(huán)境下成功繁衍后代并保持高生育力背后的生物學(xué)機制目前仍不甚清楚。
為了探究藏族人群生育表型在高原低氧環(huán)境下保持適應(yīng)優(yōu)勢的遺傳機制，西藏阜康醫(yī)院與中國科學(xué)院昆明動物研究所宿兵團隊等合作，對2252對高原藏族母親和新生兒進行了系統(tǒng)的表型分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析。生理表型涵蓋了12個與適合度相關(guān)的生育表型和76個母親孕產(chǎn)期的生理表型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與在同一高海拔地區(qū)(3660米的拉薩)生育的漢族相比，藏族有更高的生殖適合度(高約25%)，表現(xiàn)為流產(chǎn)率更低，新生兒出生體重更高，胎兒發(fā)育更好。全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果表明，藏族人群在高原環(huán)境下有更高適合度是多基因調(diào)控的結(jié)果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)母親和胎兒自身的適應(yīng)優(yōu)勢在生育過程中都發(fā)揮了作用，并據(jù)此提出了一個新的理論模型，并利用EPAS1基因編輯小鼠在人工慢性低氧條件下的生殖適合度實驗證明了該理論。
圖-1. 高原人群生殖適合度的表型模式和遺傳機制
本項目通過藏族人群在高原環(huán)境下的生殖適合度表型和遺傳相關(guān)性研究，首次揭示了高原低氧極端環(huán)境下人類生殖適合度的表型適應(yīng)模式和遺傳調(diào)控機制。首次在大樣本人群上對生殖適合度進行了測量，證明了人類群體中已經(jīng)發(fā)生和正在發(fā)生自然選擇的生理表型。該研究成果是該團隊在高原人群對低氧極端環(huán)境的生理適應(yīng)機制研究中取得的又一創(chuàng)新成果，不僅在理論上加深人們對高原適應(yīng)與高原習(xí)服機制的理解，同時為進一步打造高原醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈，推進高原醫(yī)學(xué)成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供技術(shù)支撐。該研究成果于2023年8月28日在線發(fā)表于Cell旗下綜合性學(xué)術(shù)期刊Current Biology。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、西藏自治區(qū)重點研發(fā)與轉(zhuǎn)化計劃等經(jīng)費的資助。
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